糖尿病性の低血糖

ADAの定義と警告値

ADA（American Diabetes Association）の低血糖に対するワークグループは、はじめに糖尿病患者の低血糖の理想的定義に関する指針を定め、低血糖のエピソードについて議論しました。

• Defining and Reporting Hypoglycemia in Diabetes
• Hypoglycemia and Diabetes: A Report of a Workgroup of the American Diabetes Association and The Endocrine Society

低血糖には、最低のグルコースレベルで長時間持続すると昏睡から死へという本質的な危険があります。

それよりずっと高いグルコースレベルの低血糖は、症状を自覚して自力で血糖回復ができるとしても、頻繁に起これば日常生活に支障を来たします。

たとえ低血糖の典型的な症状が現れないような、さらに高いグルコースレベル（それでも生理的な空腹時の血漿グルコース濃度範囲の下限値よりは低い）への血糖低下であっても、グルコース逆調節の欠損や無自覚性低血糖につながる可能性を含みます。

このようなエピソードは、その後の低血糖を突然痙攣したり意識消失するような高リスク方向にシフトさせ、自動車運転中などに起これば糖尿病患者は死の危険にさらされます。

すべての低血糖イベントは、糖尿病患者を害にさらす可能性があるということです。

Whippleの三徴候の低血糖エピソードによれば、低血糖症状は低血糖の定義に含まれるであろうと主張できるし、血漿グルコース濃度が低いかどうかで低血糖が判断されるのだから、血漿グルコース濃度の値によって定義されているという主張もできます。

ところが糖尿病の低血糖では、症状に気付かなかったり自覚が無い状況が発生するし、最近の先行する低血糖後に低血糖症状の血糖閾値は低い方向へシフトするので、定義として単一の血糖閾値を設定するのにも無理があります。

それ故にワークグループは、糖尿病患者における低血糖を次のように定義しました。

患者を潜在的な害にさらす、異常に低い血漿グルコース濃度の全てのエピソード

糖尿病の低血糖を定義する単一の血漿グルコース濃度閾値を割り当てることはできませんが、低血糖に関連する潜在的な害に対して、患者やその介護者の両方の注意を促す警告値を設定することはできます。

低血糖のリスクがある、すなわちスルホニル尿素薬や速攻型インスリン分泌促進薬、インスリン製剤で治療している糖尿病患者は、血糖自己測定の血糖値≦70[mg/dl]の時点で低血糖発症の可能性に警戒するべきである。

≦70[mg/dl]は、データを基にした実用的な設定値です。また、低血糖と非低血糖を分けるカットオフ値（低血糖の基準範囲ではない）として使用可能です。

それは、非糖尿病の人における次のような値に近く、

• 空腹時血漿グルコース濃度の下限値
• 生理的なグルコース逆調節システムが活性化する血糖閾値
• 今回の低血糖の低下した血漿グルコース濃度に応じて、その後の低血糖に対する逆調節応答が減少することが報告されているが、応答減少が起こるところの血漿グルコース濃度の上限値

低血糖の警告症状が現れる血糖閾値（＜50～55[mg/dl]）よりも高いので、目前に迫る低血糖エピソードに備えるための時間的マージンの提供と血糖自己測定器の測定精度的マージンを含みます。

自律神経症状

自律神経症状は、血漿グルコース濃度の低下をトリガーとする自律神経系の活性化により引き起こされた神経因性の生理的変化を知覚した結果です。

重症低血糖に陥る前に現れる症状のため、「血漿グルコース濃度が低下しているので血糖是正措置をとってください」という警告症状とも言えます。

自律神経症状

• 空腹感や腹が鳴る
• 何となくだるい
• 喉から胸、胃のあたりにかけての不快感や嘔吐しそうな感じ
• 暑くも無いのに汗をかく（冷汗）
• 顔面蒼白になっているような感じ
• 手指が震える
• 熱っぽい感じ
• 普段は意識しない心臓の拍動が感じられる（動悸）
• 不安感
• 痺れ感

自律神経系のうち交感神経副腎の活性化の結果起こる物理的兆候として、蒼白や発汗は時々よく観察されますが、心拍数の増加や収縮期血圧（最高血圧）の上昇はどうかというと、ちょっと微妙なところです。

中枢神経症状

さらに血漿グルコース濃度が低下すると、脳の神経細胞のグルコース欠乏に起因する神経組織糖欠乏性の中枢神経症状が現れます。

グルコースは、脳にとって必須のエネルギー源です。脳はグルコースを生合成できないし、またグリコーゲンとしてグルコース供給数分間程度しか貯蔵できないため、血液循環から十分なグルコースが絶えず供給されなければ、神経や精神の症状を引き起こします。

中枢神経症状

血漿グルコース濃度の低下とともに以下のような症状が現れる。

• 眠気
• 強い脱力
• めまい感、頭がクラクラする
• 強い疲労感
• 集中できない
• 言葉が出ない
• 頭が混乱している、考えることができない
• 物がみえにくい（かすみ目）
• 元気がない
• 攻撃的な、闘争的な、
• 過敏な、神経質な、
• 非協調的な、
• 行動や性格変化

これよりさらに血漿グルコース濃度が低下すると大脳機能低下が進行し、第三者の援助が必要となる昏睡などの重篤な症状が現れます。

昏睡が5時間以上経過すると、血糖が回復しても後遺症が残ったり植物状態や死に至る可能性もあります。

大脳機能低下

• 発作や痙攣
• 意識消失
• 昏睡

インスリン過剰

血漿グルコース濃度が生理的範囲内で低下している時の「最初の防御」は、インスリン分泌の減少でした。

血糖降下に応じて血液中のインスリンレベルも低下しなければ、低血糖に対する「最初の防御」は失われ、血糖維持あるいは上昇に転じません。

外因性インスリンには、糖尿病の低血糖に対する生理的な「最初の防御」を妨げる副作用があります。

外因性インスリンの由来

1. インスリン製剤
2. インスリンの分泌を促進させる経口血糖降下薬
   • スルホニル尿素薬
   • 速攻型インスリン分泌促進薬

インスリン製剤や経口血糖降下薬は体内で受動的に吸収されて、その薬物動態に則ってインスリン作用が出現するだけなので、薬物によるインスリンレベルは自己調節の範囲外にあります。

経口血糖降下薬によってブーストされたインスリンは、膵分泌インスリンなので内因性になるのでしょうけれども、投与インスリンと同じ振る舞いをしてしまうという意味合いで「外因性」に含めました。

したがって、グルコースレベルとマッチしないインスリン過剰は低血糖に進展させる可能性があり、典型的な（膵分泌インスリンが全く、あるいはほとんど無い）1型糖尿病患者が最もそのリスクが高いです。

インスリン分泌を促進させる経口血糖降下薬によるものを除く「素の」膵分泌インスリンの比率が高いほど、つまり「早期」の2型の患者ほど「最初の防御」は効果的に働くと考えられます。

グルコース逆調節の欠損

1型糖尿病の低血糖に対する3つの生理的防御（＝グルコース逆調節）は、典型的には全て障害されます。

これには、インスリン分泌のほとんどが無いか全く無い（C-ペプチド低値）という1型の特徴が関係します。

1型糖尿病の低血糖に対する生理的防御応答

• グルコース逆調節の欠損
  • 最初の防御：インスリン分泌は減少せず、失われている。
  • 第2の防御：グルカゴン分泌は増加せず、失われている。
  • 第3の防御：アドレナリン分泌増加の減弱が起こる。

そもそもインスリン分泌が無いのですから、血漿グルコース濃度が低下したら血中インスリン濃度が減少する、上昇したら増加する、というような生理的調節は不可能です。

単に投与インスリンの受動的吸収とその薬物動態の結果としての動的なインスリン濃度で血中に存在するだけです。

通常のグルカゴン応答は完全ではないにしても大部分が損なわれていないにもかかわらず、低血糖の刺激に対してだけは、グルカゴン分泌は増加することがありません。

そのメカニズムはよくわかっていませんが、自分の膵β細胞から分泌されるインスリンが無いことが強く関係しているようです。（グルカゴンを分泌する膵α細胞への膵島内インスリンシグナル欠如の結果と考えられる）

「最初の防御」を突破、「第2の防御」も突破されたとなると、「第3の防御」のアドレナリンによる血糖上昇に頼らざるおえなくなる訳ですが、最近の先行する低血糖のレベルで与えられる、その後の低血糖のアドレナリン応答は、減弱します。

アドレナリン応答が活性化する血糖閾値はより低い血漿グルコース濃度にシフトし、アドレナリン分泌は増加するものの増加分は減弱されます。

「その後の低血糖」は「最近の先行した低血糖のレベル」となって、「その後の低血糖」の後の低血糖に対するアドレナリン応答は減弱したままの悪循環です。

つまり、グルコース逆調節が欠損している1型糖尿病は、低血糖の再発が容易に繰り返され、重症低血糖のリスクおよび無自覚性低血糖やHAAFの発症を増加させます。

2型糖尿病の低血糖に対する生理的防御応答

• 高度に進行した2型：1型と同様にグルコース逆調節は欠損
• 早期の2型：グルコース逆調節機構は無傷

同じ期間インスリン療法を行っている1型と2型の重症低血糖の発生頻度に類似性があることから、膵β細胞機能障害によりインスリン欠乏に近づいている高度に進行した2型糖尿病は、1型と同様にグルコース逆調節の欠損を示すと予想されます。

早期の2型糖尿病のグルコース逆調節は無傷であることが見出されており、低血糖が少ないことの説明になると思われます。

また、早期2型と1型の間の中間層、膵インスリン分泌の不足分を外因性インスリンで補っている2型および緩徐進行性1型の患者におけるグルコース逆調節の障害の程度は、インスリン分泌枯渇に近いほど障害されていると推測できます。

低血糖関連自律神経機能障害

無自覚性低血糖の再発を繰り返す原因のひとつとして、低血糖に対してのみ自律神経障害を引き起こす低血糖関連自律神経機能障害（hypoglycemia-associated autonomic failure; HAAF）が考えられます。

インスリン分泌が枯渇している1型および高度に進行した2型糖尿病では、最近の先行する低血糖が、

グルコース逆調節の欠損

1. 最初の防御：血漿インスリン濃度は減少しない。
   • 膵β細胞分泌インスリン非存在下では、単に投与インスリンの受動的吸収とその薬物動態の結果としてのインスリン濃度になる。
2. 第2の防御：グルカゴン分泌は増加しない。
   • おそらく膵島内インスリンシグナル欠如の結果。（血漿インスリン濃度は減少しないので膵島内インスリンも減少しない→インスリンによる膵α細胞グルカゴン分泌の持続的抑制）
3. 第3の防御：アドレナリン分泌は増加するが、増加分は減弱される。
   • 最近の先行する低血糖のレベルで与えられる、その後の低血糖に対する交感神経副腎応答が活性化する血糖閾値は、より低い血漿グルコース濃度にシフトする。

および

無自覚性低血糖

1. 交感神経副腎応答の減弱化
   • 最近の先行する低血糖のレベルで与えられる、その後の低血糖に対する交感神経副腎応答が活性化する血糖閾値は、より低い血漿グルコース濃度にシフトする。
   • 神経伝達物質（アドレナリン、ノルアドレナリン、アセチルコリン）の放出は減少する。
2. 自律神経症状の喪失
   • 神経因性の「警告」症状を経験する前に神経組織糖欠乏性の中枢神経症状が出現する。
3. 低血糖の是正措置に他人の援助が必要となる。

の両方を引き起こすことに留まらず、低血糖再発の悪循環にも陥る……というのが低血糖関連自律神経機能障害の概念で、運動や睡眠にも「最近の先行する低血糖」と同じ効果があるとされます。

グルコース逆調節においてグルカゴン分泌応答を喪失するのはなぜか、無自覚性低血糖において神経因性の「警告」症状（自律神経症状）を喪失するのはなぜか、HAAFにおいて低血糖が交感神経副腎応答活性化の血糖閾値をより低い血漿グルコース濃度にシフトさせるのはなぜか、そのメカニズムはよくわかっていませんが、結果的にそうなったという研究的事実と臨床上の事実に基づいた肯定的な仮説がHAAFと言えます。